Sono passati due anni da quando il Comandante Shepard respinse la minaccia di estinzione di ogni forma organica di vita, un nuovo misterioso nemico è apparso.
Ai limiti dello spazio conosciuto, qualcosa di silenzioso e strisciante minaccia le colonie umane.
Ora Shepard deve lavorare con Cerberus, un’organizzazione che ha come obiettivo la sopravvivenza della razza umana ad ogni costo, per fermare la più terrificante minaccia che l’umanità abbia mai affrontato.
Per affrontare questa nuova missione, Shepard deve reclutare i migliori della galassia per formare una squadra d’elite e comandare la più potente nave spaziale mai costruita. Tuttavia tutto questo non è sufficiente. Anche così la missione si presenta come un suicidio. Sta al Comandante Shepard dimostrare il contrario…